Mỗi cặp đấu được chơi theo thể thức hai lượt, với mỗi đội chơi 1 lượt trên sân nhà. Đội nào có tổng tỉ số cao hơn sau 2 lượt giành quyền vào vòng tiếp theo. Nếu tổng tỉ số sau 2 lượt bằng nhau, luật bàn thắng sân khách được áp dụng, nghĩa là đội ghi nhiều bàn thắng trên sân khách hơn đi tiếp. Nếu số bàn thắng trên sân khách bằng nhau, thì hiệp phụ được diễn ra. Luật bàn thắng sân khách tiếp tục được áp dụng đến khi 2 hiệp phụ kết thúc, nghĩa là nếu có bàn thắng được ghi trong 2 hiệp phụ và tổng tỉ số vẫn hoà, thì đội đá sân khách được đi tiếp nhờ có số bàn thắng sân khách nhiều hơn. Nếu không có bàn thắng nào được ghi sau 2 hiệp phụ, thì trận đấu sẽ được định đoạt bằng loạt sút luân lưu.

Đối với Nhóm các đội vô địch giải quốc nội, ở lễ bốc thăm cho mỗi vòng, các đội (danh tính của đội không được biết tại thời điểm bốc thăm) được xếp vào nhóm hạt giống và nhóm không hạt giống, có thể chứa số lượng đội khác nhau, dựa trên những nguyên tắc sau:

• Ở lễ bốc thăm vòng loại thứ hai, 15 trong số 16 đội thua của vòng loại thứ nhất Champions League (ngoại trừ 1 đội nhận suất vào thẳng vòng loại thứ ba được xác định bởi một lượt bốc thăm bổ sung diễn ra sau khi bốc thăm vòng loại thứ nhất Champions League) được xếp vào nhóm hạt giống, và 3 đội thua của vòng sơ loại Champions League được xếp vào nhóm không hạt giống.
• Ở lễ bốc thăm vòng loại thứ ba, 10 đội thua của vòng loại thứ hai Champions League được xếp vào nhóm hạt giống, và đội thua của vòng loại thứ nhất nhận suất vào thẳng (danh tính của họ được biết tại thời điểm bốc thăm) và 9 đội thắng của vòng loại thứ hai được xếp vào nhóm không hạt giống.
• Ở lễ bốc thăm vòng play-off, 6 đội thua của vòng loại thứ ba Champions League được xếp vào nhóm hạt giống, và 10 đội thắng của vòng loại thứ ba được xếp vào nhóm không hạt giống.

Ở thời điểm bắt đầu lễ bốc thăm, đội được xếp hạt giống được bốc thăm để đối đầu với đội không được xếp hạt giống, với thứ tự lượt đấu ở mỗi cặp đấu được xác định bởi lễ bốc thăm, cho đến khi một nhóm không còn đội nào. Sau đó, số đội ở nhóm còn lại được xếp cặp với nhau, với thứ tự lượt đấu ở mỗi cặp đấu được xác định bởi lễ bốc thăm.

Đối với Nhóm chính, ở lễ bốc thăm cho mỗi vòng, các đội được xếp hạt giống dựa trên hệ số câu lạc bộ UEFA của họ ở đầu mùa giải, với số đội được chia vào nhóm hạt giống và nhóm không hạt giống chứa số lượng bằng nhau. Đội được xếp hạt giống được bốc thăm để đối đầu với đội không được xếp hạt giống, với thứ tự lượt đấu ở mỗi cặp đấu được xác định bởi lễ bốc thăm. Bởi vì danh tính của đội thắng của vòng trước không được biết tại thời điểm bốc thăm, việc phân nhóm hạt giống được tiến hành với giả định rằng đội có hệ số cao hơn của cặp đấu chưa xác định đi tiếp vào vòng sau, nghĩa là nếu đội có hệ số thấp hơn đi tiếp, họ chỉ lấy vị trí hạt giống của đội mà họ đánh bại.

Trước lễ bốc thăm, UEFA có thể hình thành "các nhóm" đúng như những nguyên tắc được tạo ra bởi Uỷ ban giải đấu câu lạc bộ, nhưng họ hoàn toàn để thuận tiện cho việc bốc thăm và không giống với bất kỳ nhóm thực sự nào vì mục đích thi đấu. Các đội từ cùng hiệp hội hoặc từ các hiệp hội có mâu thuẫn chính trị theo quyết định của UEFA có thể không được bốc thăm vào cùng cặp đấu. Sau lễ bốc thăm, thứ tự thi đấu của một cặp đấu có thể được đảo ngược bởi UEFA vì mâu thuẫn lịch thi đấu hoặc địa điểm thi đấu.